万能减肥药

从阿尔茨海默症和心脏病到抑郁和生育问题，像物威哥维（Wegovy）这样的减肥药似乎有着广泛的疗效。但它们究竟是如何发挥作用的呢？海伦·汤姆森（Helen Thomson）进行了调查。

人们很难见到一种药物成为家喻户晓的明星，而成为超级巨星更是少之又少，但奥泽匹克¹凭借其抢占头条的能力，成为了制药界现象级的明星。

“我们发现了许多的不可思议的好处，”伊利诺伊大学的史蒂文·达扬（Steven Dayan）表示。“虽然现在还早，但看起来这些药物不仅仅是要改变医学，还要改变我们的整个经济。”

虽然这种药物能治疗如此多疾病的原因仍保持未知，但研究人员已经开始揭开其非凡能力背后的机制。从奥泽匹克对大脑奖赏回路的影响，到它对炎症的影响，理解这些途径应该揭示它可以解决的全部健康问题——以及我们可能遇到意外后果的地方。

在2017年，当时诺和诺德制药公司（ Novo Nordisk）推出了一种更持久的GLP-1药物——司美格鲁肽(Semaglutide)——它以奥泽匹克的形式上市。最初被批准作为每周注射一次的2型糖尿病治疗，它产生了显著的减肥效果，随后2021年便创建了物威哥维，这是一种更高剂量的版本，为治疗肥胖症而批准投入使用。人们在服用药物一年后通常减掉约15%的体重。尽管成本高昂每月高达约1300美元，但每周仍约有25000人在美国开始使用这种药物。

GLP-1在我们进食后由肠道、胰腺和大脑释放，所以司美格鲁肽改变我们的饮食习惯并不奇怪。这种激素向胰腺发出信号，释放胰岛素，从而降低血糖。它减缓食物通过胃的进程，这让你感到更长时间的饱腹感，并作用于大脑中负责动机和奖赏处理的区域，所有这些都抑制了你的食欲。研究还表明，它可能改变肠道菌群，鼓励一种促进更健康代谢的细菌平衡。服用司美格鲁肽减肥也解释了我们正在看到的其他一些健康益处，比如生育能力的提高。

司美格鲁肽给你带来的不仅是苗条身材

以司美格鲁肽改善心脏健康的发现为例。一项对17000多名心血管疾病患者的研究表明，这种药物显著降低了死于心脏病或中风的风险。较低的体重降低了胆固醇，胆固醇会堵塞动脉等，但减肥并不是主要因素。“人们又发现心脏健康得到了改善，而不仅仅是因为他们服用药物后减掉了多少体重，”斯利（Seeley）表示。

司美格鲁肽的另一个作用——抗炎，这是通过各种机制实现的，包括调节细胞如何向免疫系统发出信号，减少被称为细胞因子的促炎化学信使的释放，并关闭负责免疫反应的基因。慢性炎症可能会损害免疫系统并导致动脉硬化，越来越被认为与许多疾病有关，使其成为除心脏病外治疗的理想目标。

事实上，司美格鲁肽和类似的药物都称为GLP-1激动剂，已证明该药物可以改善许多涉及炎症的疾病，如哮喘、非酒精性脂肪肝病、关节炎和牛皮癣。这些药物还显示出治疗脓毒症的趋势，以及像新冠肺炎这样的感染，这些感染会产生“炎症风暴²”。斯利表示，“GLP-1激动剂减少了炎症，但不至于让你面临感染和癌症的风险——我们必须找出原因。”

鉴于炎症在如此多的疾病中的重要性，你可能会想，为什么我们才刚刚发现GLP-1激动剂的抗炎潜力。“记住，这些药物从未被设计为抗炎药，免疫学家没有进行早期研究，”斯利表示。“它们是由内分泌学家为控制血糖而发现的。有很多偶然性在起作用。”另一个因素是，与快速在体内降低血糖的胰岛素相比——GLP-1激动剂的效果要微妙得多，如果它们对糖尿病或减肥没有更明显的作用，免疫学家可能会认为其效果太微妙而无法察觉。

除了抗炎特性外，GLP-1激动剂还减缓神经细胞的死亡——这两个属性可能有助于阿尔茨海默症。伦敦帝国理工学院的保罗·爱迪生（Paul Edison）和他的同事们用利拉鲁肽³治疗患有阿尔茨海默症的人时，发现利拉鲁肽比安慰剂更有助于减轻大脑萎缩，这一数值高达50%，并在一年治疗后减少认知能力下降达18%。该工作于7月在宾夕法尼亚州费城举行的阿尔茨海默症协会国际会议上提出。10月，还有好消息显示：一项对100万没有阿尔茨海默症诊断的糖尿病患者的美国研究表明，服用司美格鲁肽与服用胰岛素相比，被诊断出该病的风险降低了70%。

神经科学家也开始意识到减肥药改变大脑的巨大潜力。许多服用物威哥维的人报告说，他们不仅对食物的渴望减少了，对酒精、香烟、购物甚至咬指甲的渴望也减少了。如果是真的，这种现象可能对治疗成瘾有重大影响。10月，一项对50多万人有阿片类药物使用史的研究表明，那些服用奥泽匹克或类似GLP-1激动剂的人与不服用这些药物的人相比，阿片类药物过量的风险显著降低。

事实上，GLP-1受体遍布大脑，这可能解释了我们看到的一些对人们心理状态的影响。今年年初，一项对400多万人的研究将GLP-1激动剂与较低的焦虑或抑郁率联系起来。这可能部分归功于体重的减轻——肥胖和情绪障碍之间有着明确的联系。

试验发现，药物增加了参与规划、组织和情绪处理的大脑区域的体积，这可能就是它帮助人们调节情绪的原因。“GLP-1受体可能会影响情绪调节神经递质，如多巴胺和血清素，它们在情绪反应中扮演着关键角色，”坦比尼（Tambini）说。GLP-1激素似乎也影响葡萄糖被输送到能量需求高的大脑的容易程度以及它消耗葡萄糖的速率，这可能就是为什么它增强了大脑运作的能力。

这些关于血糖水平的问题让我们的研究回到了起点，当时首次发现了激素及其对血糖的影响。现在我们可以将从奖赏机制到抗炎的所有这些效果都加入到它的功能列表中，理解所有这些效果如何相互作用和重叠需要时间——即使许多人不想等待。

司美格鲁肽的逆刃——奥泽匹克脸

首先，司美格鲁肽并非没有副作用，如便秘、肌肉萎缩和新发现的奥泽匹克脸⁴问题：面部老化似乎比那些不使用药物减肥的人更快。这似乎源于脂肪组织的丧失和由此产生的干细胞的异常生长，这些干细胞参与某些激素和代谢物的生产。这些共同损害了皮肤的完整性，这主要是一个美容问题，但需要更多的研究来理解皮肤变化可能对更广泛健康的影响，达扬表示。

“我应该以微量服用这个吗？”这不是我们第一次对一种药物这么想。有些药物实现了它们的价值：阿司匹林最初是为了降低发烧而开发的，但后来显示出在减轻疼痛和预防心血管疾病方面的有益效果。今天，越来越多的证据表明，在低剂量下，它还有助于预防某些类型的癌症。

我们现在正处于该药物研究狂热阶段，想知道司美格鲁肽是否可以帮助治疗癌症、阿尔茨海默症、逆转关节炎等。“我们正处于‘也许它能治愈一切’的阶段，”斯利表示。“这些想法里，一些将在我们进行良好的试验中淘汰，一些会得以证实，但在我们了解这些药物真正能做什么之前，仍然任重而道远。”【全文完】

来源：《新科学家》 | 作者： Helen Thomson
原文标题：THE EVERYTHING DRUG

1. 司美格鲁肽注射液（Ozempic）是一种皮下注射制剂，目前已批准的剂量为0.5mg和1.0mg，适用于：（1）作为饮食调整和运动的辅助手段，以改善2型糖尿病成人患者的血糖控制；（2）用于存在心血管疾病（CVD）的2型糖尿病成人患者，降低发生主要不良心血管事件（MACE，包括心血管死亡、非致死性心脏病发作、非致死性卒中）的风险。 ↩︎
2. 炎症风暴是细胞因子的过度反应，主要是人的免疫系统针对外界病毒和感染的诱因、一些药物的一种过度反应。过度反应无分敌我的时候，就造成了对机体自身的伤害 。 ↩︎
3. 利拉鲁肽是一种人工合成酰化人胰高糖素样肽-1(GLP-1)类似物，与人体天然GLP-1相比具有97%以上的序列相似性。此种分子改变一方面不仅保留并延长了酰化产物与蛋白的结合时间，另一方面明显克服了GLP 易降解的缺点。正是由于此种独特的分子改变，可帮助提高临床治疗效果，每日仅皮下注射 1 次，在治疗糖尿病和减重方面获得突出的临床优势 ↩︎
4. 奥泽匹克脸的主要原因是体重在短时间内快速下降，导致面部脂肪和软组织大量减少。皮肤和肌肉失去了原有的支撑，从而出现凹陷、松弛和皱纹增多等现象‌。此外，快速减肥还会导致皮肤弹性丧失，肤色暗淡，显得更加憔悴‌。 ↩︎